Dra. Magdalena Castro Lebrero
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA NO CLASICA. ¿Qué debe conocer el endocrinólogo?
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) corresponde a un grupo de trastornos autosómicos recesivos secundarios a defectos en las enzimas que participan en la biosíntesis del cortisol. Los defectos enzimáticos completos o casi completos resultan en una insuficiencia adrenal y convencionalmente se denomina HSC clásica (HSC-C), cuyo diagnóstico ocurre en etapas precoces de la vida. Cuando ocurren defectos enzimáticos parciales se denomina HSC no clásica (HSC-NC) o de inicio tardío, donde existe adecuada producción de cortisol y aldosterona. El objetivo del artículo es realizar una revisión de esta última forma de presentación.
Más del 95% de los casos de HSC son por defectos en la enzima 21-hidroxilasa (21OHD), codificada por el gen CYP2A2. La incidencia de HSC-C es de 1:14.000 a 1:18:000. En contraste, la HSC-NC es más frecuente, con una prevalencia de 1:200 en población blanca estadounidense. También se describe mayor frecuencia de presentación en población hispánica, de oriente medio y judíos Ashkenazi. Su prevalencia en mujeres con síntomas de hiperandorgenismo se describe en un 4%.
Padres con HSC-NC tienen un 1,5% a 2,5% de probabilidad de tener hijos con HSC-C. Solicitar genotipificación de CYP21A2 en la paciente y pareja que deseen embarazo ayudará a precisar la consejería genética.
Manifestaciones clínicas HSC-NC
La forma de presentación más frecuente ocurre en pacientes adolescentes o adultas jóvenes que manifiestan acné, hirsutismo, anormalidades menstruales o infertilidad; características que se sobreponen de manera importante con el diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). También se puede presentar durante la infancia con pubarquia prematura, incluso a los 6 meses de vida.
Tanto la HSC-NC y el SOP son imposibles de diferenciar sólo por la presentación clínica. Hirsutismo y acné se presentan con frecuencias similares en ambas entidades (60% y 25% respectivamente, de manera aproximada). Las irregularidades menstruales e infertilidad suelen ocurrir más frecuentemente en las pacientes SOP que HSC-NC (17% v/s 90% y 50% v/s 13% respectivamente). Un 30-40% de las pacientes con HSC-NC presentan morfología de SOP y 40% presentan las clásicas alteraciones metabólicas del SOP, tales como obesidad, insulinorresistencia y dislipidemia. Si bien la prevalencia de SOP es 40 a 50 veces mayor que la de HSC-NC siempre se deben solicitar exámenes para descartar esta última entidad.
Diagnóstico HSC
Los defectos enzimáticos en la síntesis de esteroides producen elevación de los productos que lo anteceden, lo que es exacerbado por el aumento de producción de ACTH. Cuando se producen defectos en la 21OHD, el diagnóstico recae en la elevación de la 17 hidroxiprogesterona (17 OHP). Los valores de corte para el diagnóstico van a depender de la metodología utilizada, población en estudio y antecedentes personales. La espectrofotometría de masa, por ejemplo, utiliza valores de corte menores. Clásicamente se describe como valor de corte sugerente para realizar el diagnóstico, niveles de 17OHP sobre 200ng/dL (6 nmol/L). Entre 200 y 1.000 ng/dL (6-30 nmol/L) requieren de un test de estimulación de ACTH: si es mayor a 1.000 ng/dL ( >30 nmol/L) se confirma el diagnóstico, si es menor, se descarta.
Es importante destacar que la muestra de 17OHP debe ser tomada en la mañana, dada su secreción circadiana, y en fase folicular tempana dada la secreción de 17OHP ovárica en fase lútea del ciclo menstrual. Se describen falsos positivos para 17OHP con la utilización de inmunoensayos o cuando el examen es tomado en la fase lútea. De hecho, en un 25% de mujeres con SOP, se describen elevaciones menores de la 17OHP, posiblemente porque es más difícil la toma en fase folicular temprana.
Exceso de andrógenos
Aparte de su importancia en el diagnóstico, la 17OHP sirve como sustrato para otras enzimas funcionales, lo que resulta en una sobreproducción de precursores y andrógenos adrenales, donde se incluyen: androstenediona (A4), testosterona (T) y metabolitos 11-oxigenados o también llamados 11-oxiandrógenos.
Tanto la A4 y la T son producidas por las glándulas suprarrenales y los ovarios, lo que podría explicar su pobre correlación con el hiperandrogenismo clínico presente en la HSC. Por el contrario, la principal fuente de 11-oxiandrógenos es la glándula suprarrenal y ellos se encuentran 3 a 4 veces aumentado en pacientes con HSC. En un estudio reciente que involucró a 86 pacientes, los 11-oxiandrógenos estaban desproporcionadamente elevados en pacientes con HSC-NC v/s aquellos sin HSC, de los cuales 50% tenían SOP. No se observaron diferencias en los valores de T y A4. Sin embargo, para complicar un poco más las cosas, mujeres con HSC pueden desarrollar SOP de manera secundaria y a su vez las mujeres SOP pueden tener mayor producción de andrógenos adrenales.
Aún se requieren protocolos estandarizados de investigación sobre los 11-oxiandrógenos, que comparen niveles presentes en HSC-NC v/s SOP para que puedan tener una aplicación clínica.
Manejo
El objetivo es suprimir el exceso de producción de andrógenos y sus complicaciones asociadas. A diferencia de los pacientes con HSC-C, pacientes con HSC-NC no tienen insuficiencia adrenal y por lo tanto no requieren uso de glucocorticoides.
En pacientes con pubertad precoz o velocidad de crecimiento acelerada, se puede utilizar glucocorticoides para suprimir la ACTH, que produce en un exceso de andrógenos. Se debe considerar suspender los glucocorticoides, una vez que los pacientes hayan logrado su talla adulta final o 2 a 3 años post menarquia en las niñas.
Para las adolescentes o mujeres adultas que presentan signos de hiperandrogenismo como acné o hirsutismo, los anticonceptivos orales combinados (AOC) son la terapia de elección. Hasta el momento no hay evidencia para recomendar un AOC particular que tenga mayor eficacia. Los AOC reducen la hiperandrogenemia mediante: a) supresión de LH y menor producción de andrógenos ováricos; b) estimulación SHBG y menor producción de andrógenos libres; c) ligera reducción de síntesis de andrógenos suprarrenales; d) disminución de la unión de andrógenos a sus receptores: e) aumento del clearence de T: f) leve inhibición de la unión de 5a-reductasa en la unidad pilosebácea. Es importante educar a las pacientes con hirsutismo que evidenciarán cambios a los 6 a 12 meses de tratamiento y que es posible utilizar métodos de remoción directa del vello, como la depilación láser.
Se pueden adicionar antiandrógenos si los AOC no han sido suficientes por si solos. Estas terapias no se pueden utilizar nunca en edad reproductiva sin utilizar un método anticonceptivo seguro, dado sus efectos androgénicos en el feto. La espironolactona es un antagonista mineralocorticoide con efectos antiandrógenicos con buena respuesta. Otras terapias utilizadas para el hirsutismo incluyen finasteride, inhibidores de la 5 alfa reductasa o acetato de ciproterona (no disponible en Chile sin combinar). No se recomienda el uso de la flutamida por su efecto hepatotóxico.
La monitorización del tratamiento en los pacientes con HSC-NC es principalmente clínico. Si la T y la A4 estaban previamente elevadas, estas deben normalizarse. Se deben permitir elevaciones de 17 OHP, es más, en pacientes con HSC-C usuarias de glucocorticoides, valores normales de 17OHP traducen un sobretratamiento.
Embarazo en mujeres con HSCNC
En mujeres con HSC-NC con ciclos irregulares o anovulatorios, que estén interesadas en embarazarse, los glucocorticoides son la primera línea de tratamiento. Existe evidencia limitada que reduce el tiempo de concepción y el riesgo de aborto, problemas que se describen con mayor frecuencia en este grupo de pacientes. Hidrocortisona, prednisona, prednisolona son seguras a utilizar durante el embarazo, no así la dexametasona que atraviesa la placenta y puede suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal fetal. Si la mujer logra embarazo de forma espontánea, no es necesario adicionar glucocorticoides.
17OHP y A4 están elevadas durante el embarazo, por lo que no se pueden usar como biomarcadores de control en HSC y por lo mismo el control es clínico. Hasta el momento no existen guías respecto al manejo de HSC-NC en el embarazo.
Resumen aspectos relevantes:
-Considerar HSC-NC en toda paciente con fenotipo SOP: hirsutismo, acné e irregularidades menstruales. Dado que las dos entidades tienen presentación clínica similar.
-El screening de HSC-NC se realiza con 17OHP (defectos enzimáticos aparte de 21OHD son muy raros), en fase folicular temprana.
-Si el screening es positivo, con valores de 17OHP sobre 200ng/dL (6 nmol/L) se requiere realizar una prueba de estimulación de ACTH para confirmar o excluir el diagnóstico.
-Pacientes con HSCNC no tiene insuficiencia adrenal y no requieren reemplazo hormonal.
-Se pueden utilizar glucocorticoides en pacientes con HSC-NC que presenten pubertad precoz, para suprimir el exceso de andrógenos adrenales, hasta que se haya logrado la talla objetivo final.
-El tratamiento de las mujeres con HSC-NC que presentan hiperandrogenismo y no están planeando embarazo, es similar al SOP e incluye AOC +/- terapia con antiandrógenos.
-Pacientes con HSC-NC e infertilidad, deben iniciar glucocorticoides.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2021 Mar;50(1):151-165.
doi: 10.1016/j.ecl.2020.10.008. Epub 2021 Jan 9. PMID: 33518183