{"id":1466,"date":"2021-07-08T14:17:02","date_gmt":"2021-07-08T18:17:02","guid":{"rendered":"https:\/\/sogia.cl\/web\/?p=1466"},"modified":"2021-07-08T14:19:05","modified_gmt":"2021-07-08T18:19:05","slug":"hiperplasia-suprarenal-congenita-no-clasica-que-debe-conocer-el-endocrinologo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sogia.cl\/web\/hiperplasia-suprarenal-congenita-no-clasica-que-debe-conocer-el-endocrinologo\/","title":{"rendered":"HIPERPLASIA SUPRARENAL CONG\u00c9NITA NO CL\u00c1SICA. \u00bfQu\u00e9 debe conocer el endocrin\u00f3logo?"},"content":{"rendered":"

[scp_block_quote_alt width=”100%” float=”left”]COMENTA:<\/span>
\nDra. Magdalena Castro Lebrero
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HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA NO CLASICA. \u00bfQu\u00e9 debe conocer el endocrin\u00f3logo?<\/strong><\/p>\n

La hiperplasia suprarrenal cong\u00e9nita (HSC) corresponde a un grupo de trastornos autos\u00f3micos recesivos secundarios a defectos en las enzimas que participan en la bios\u00edntesis del cortisol. Los defectos enzim\u00e1ticos completos o casi completos resultan en una insuficiencia adrenal y convencionalmente se denomina HSC cl\u00e1sica (HSC-C), cuyo diagn\u00f3stico ocurre en etapas precoces de la vida. Cuando ocurren defectos enzim\u00e1ticos parciales se denomina HSC no cl\u00e1sica (HSC-NC) o de inicio tard\u00edo, donde existe adecuada producci\u00f3n de cortisol y aldosterona. El objetivo del art\u00edculo es realizar una revisi\u00f3n de esta \u00faltima forma de presentaci\u00f3n.<\/p>\n

M\u00e1s del 95% de los casos de HSC son por defectos en la enzima 21-hidroxilasa (21OHD), codificada por el gen CYP2A2. La incidencia de HSC-C es de 1:14.000 a 1:18:000. En contraste, la HSC-NC es m\u00e1s frecuente, con una prevalencia de 1:200 en poblaci\u00f3n blanca estadounidense. Tambi\u00e9n se describe mayor frecuencia de presentaci\u00f3n en poblaci\u00f3n hisp\u00e1nica, de oriente medio y jud\u00edos Ashkenazi. Su prevalencia en mujeres con s\u00edntomas de hiperandorgenismo se describe en un 4%.<\/p>\n

Padres con HSC-NC tienen un 1,5% a 2,5% de probabilidad de tener hijos con HSC-C. Solicitar genotipificaci\u00f3n de CYP21A2 en la paciente y pareja que deseen embarazo ayudar\u00e1 a precisar la consejer\u00eda gen\u00e9tica.<\/p>\n

Manifestaciones cl\u00ednicas HSC-NC<\/u><\/p>\n

La forma de presentaci\u00f3n m\u00e1s frecuente ocurre en pacientes adolescentes o adultas j\u00f3venes que manifiestan acn\u00e9, hirsutismo, anormalidades menstruales o infertilidad; caracter\u00edsticas que se sobreponen de manera importante con el diagn\u00f3stico de s\u00edndrome de ovarios poliqu\u00edsticos (SOP). Tambi\u00e9n se puede presentar durante la infancia con pubarquia prematura, incluso a los 6 meses de vida.<\/p>\n

Tanto la HSC-NC y el SOP son imposibles de diferenciar s\u00f3lo por la presentaci\u00f3n cl\u00ednica. Hirsutismo y acn\u00e9 se presentan con frecuencias similares en ambas entidades (60% y 25% respectivamente, de manera aproximada). Las irregularidades menstruales e infertilidad suelen ocurrir m\u00e1s frecuentemente en las pacientes SOP que HSC-NC (17% v\/s 90% y 50% v\/s 13% respectivamente). Un 30-40% de las pacientes con HSC-NC presentan morfolog\u00eda de SOP y 40% presentan las cl\u00e1sicas alteraciones metab\u00f3licas del SOP, tales como obesidad, insulinorresistencia y dislipidemia. Si bien la prevalencia de SOP es 40 a 50 veces mayor que la de HSC-NC siempre se deben solicitar ex\u00e1menes para descartar esta \u00faltima entidad.<\/p>\n

Diagn\u00f3stico HSC <\/u><\/p>\n

Los defectos enzim\u00e1ticos en la s\u00edntesis de esteroides producen elevaci\u00f3n de los productos que lo anteceden, lo que es exacerbado por el aumento de producci\u00f3n de ACTH. Cuando se producen defectos en la 21OHD, el diagn\u00f3stico recae en la elevaci\u00f3n de la 17 hidroxiprogesterona (17 OHP). Los valores de corte para el diagn\u00f3stico van a depender de la metodolog\u00eda utilizada, poblaci\u00f3n en estudio y antecedentes personales. La espectrofotometr\u00eda de masa, por ejemplo, utiliza valores de corte menores. Cl\u00e1sicamente se describe como valor de corte sugerente para realizar el diagn\u00f3stico, niveles de 17OHP sobre 200ng\/dL (6 nmol\/L). Entre 200 y 1.000 ng\/dL (6-30 nmol\/L) requieren de un test de estimulaci\u00f3n de ACTH: si es mayor a 1.000 ng\/dL ( >30 nmol\/L) se confirma el diagn\u00f3stico, si es menor, se descarta.<\/p>\n

Es importante destacar que la muestra de 17OHP debe ser tomada en la ma\u00f1ana, dada su secreci\u00f3n circadiana, y en fase folicular tempana dada la secreci\u00f3n de 17OHP ov\u00e1rica en fase l\u00fatea del ciclo menstrual. Se describen falsos positivos para 17OHP con la utilizaci\u00f3n de inmunoensayos o cuando el examen es tomado en la fase l\u00fatea. De hecho, en un 25% de mujeres con SOP, se describen elevaciones menores de la 17OHP, posiblemente porque es m\u00e1s dif\u00edcil la toma en fase folicular temprana.<\/p>\n

Exceso de andr\u00f3genos<\/u><\/p>\n

Aparte de su importancia en el diagn\u00f3stico, la 17OHP sirve como sustrato para otras enzimas funcionales, lo que resulta en una sobreproducci\u00f3n de precursores y andr\u00f3genos adrenales, donde se incluyen: androstenediona (A4), testosterona (T) y metabolitos 11-oxigenados o tambi\u00e9n llamados 11-oxiandr\u00f3genos.<\/p>\n

Tanto la A4 y la T son producidas por las gl\u00e1ndulas suprarrenales y los ovarios, lo que podr\u00eda explicar su pobre correlaci\u00f3n con el hiperandrogenismo cl\u00ednico presente en la HSC. Por el contrario, la principal fuente de 11-oxiandr\u00f3genos es la gl\u00e1ndula suprarrenal y ellos se encuentran 3 a 4 veces aumentado en pacientes con HSC. En un estudio reciente que involucr\u00f3 a 86 pacientes, los 11-oxiandr\u00f3genos estaban desproporcionadamente elevados en pacientes con HSC-NC v\/s aquellos sin HSC, de los cuales 50% ten\u00edan SOP. No se observaron diferencias en los valores de T y A4. Sin embargo, para complicar un poco m\u00e1s las cosas, mujeres con HSC pueden desarrollar SOP de manera secundaria y a su vez las mujeres SOP pueden tener mayor producci\u00f3n de andr\u00f3genos adrenales.<\/p>\n

A\u00fan se requieren protocolos estandarizados de investigaci\u00f3n sobre los 11-oxiandr\u00f3genos, que comparen niveles presentes en HSC-NC v\/s SOP para que puedan tener una aplicaci\u00f3n cl\u00ednica.<\/p>\n

Manejo<\/u><\/p>\n

El objetivo es suprimir el exceso de producci\u00f3n de andr\u00f3genos y sus complicaciones asociadas. A diferencia de los pacientes con HSC-C, pacientes con HSC-NC no tienen insuficiencia adrenal y por lo tanto no requieren uso de glucocorticoides.<\/p>\n

En pacientes con pubertad precoz o velocidad de crecimiento acelerada, se puede utilizar glucocorticoides para suprimir la ACTH, que produce en un exceso de andr\u00f3genos. Se debe considerar suspender los glucocorticoides, una vez que los pacientes hayan logrado su talla adulta final o 2 a 3 a\u00f1os post menarquia en las ni\u00f1as.<\/p>\n

Para las adolescentes o mujeres adultas que presentan signos de hiperandrogenismo como acn\u00e9 o hirsutismo, los anticonceptivos orales combinados (AOC) son la terapia de elecci\u00f3n. Hasta el momento no hay evidencia para recomendar un AOC particular que tenga mayor eficacia. Los AOC reducen la hiperandrogenemia mediante: a) supresi\u00f3n de LH y menor producci\u00f3n de andr\u00f3genos ov\u00e1ricos; b) estimulaci\u00f3n SHBG y menor producci\u00f3n de andr\u00f3genos libres; c) ligera reducci\u00f3n de s\u00edntesis de andr\u00f3genos suprarrenales; d) disminuci\u00f3n de la uni\u00f3n de andr\u00f3genos a sus receptores: e) aumento del clearence de T: f) leve inhibici\u00f3n de la uni\u00f3n de 5a-reductasa en la unidad piloseb\u00e1cea. Es importante educar a las pacientes con hirsutismo que evidenciar\u00e1n cambios a los 6 a 12 meses de tratamiento y que es posible utilizar m\u00e9todos de remoci\u00f3n directa del vello, como la depilaci\u00f3n l\u00e1ser.<\/p>\n

Se pueden adicionar antiandr\u00f3genos si los AOC no han sido suficientes por si solos. Estas terapias no se pueden utilizar nunca en edad reproductiva sin utilizar un m\u00e9todo anticonceptivo seguro, dado sus efectos androg\u00e9nicos en el feto. La espironolactona es un antagonista mineralocorticoide con efectos antiandr\u00f3genicos con buena respuesta. Otras terapias utilizadas para el hirsutismo incluyen finasteride, inhibidores de la 5 alfa reductasa o acetato de ciproterona (no disponible en Chile sin combinar). No se recomienda el uso de la flutamida por su efecto hepatot\u00f3xico.<\/p>\n

La monitorizaci\u00f3n del tratamiento en los pacientes con HSC-NC es principalmente cl\u00ednico. Si la T y la A4 estaban previamente elevadas, estas deben normalizarse. Se deben permitir elevaciones de 17 OHP, es m\u00e1s, en pacientes con HSC-C usuarias de glucocorticoides, valores normales de 17OHP traducen un sobretratamiento.<\/p>\n

Embarazo en mujeres con HSCNC<\/u><\/p>\n

En mujeres con HSC-NC con ciclos irregulares o anovulatorios, que est\u00e9n interesadas en embarazarse, los glucocorticoides son la primera l\u00ednea de tratamiento. Existe evidencia limitada que reduce el tiempo de concepci\u00f3n y el riesgo de aborto, problemas que se describen con mayor frecuencia en este grupo de pacientes. Hidrocortisona, prednisona, prednisolona son seguras a utilizar durante el embarazo, no as\u00ed la dexametasona que atraviesa la placenta y puede suprimir el eje hipot\u00e1lamo-hip\u00f3fisis-adrenal fetal. Si la mujer logra embarazo de forma espont\u00e1nea, no es necesario adicionar glucocorticoides.<\/p>\n

17OHP y A4 est\u00e1n elevadas durante el embarazo, por lo que no se pueden usar como biomarcadores de control en HSC y por lo mismo el control es cl\u00ednico. Hasta el momento no existen gu\u00edas respecto al manejo de HSC-NC en el embarazo.<\/p>\n

Resumen aspectos relevantes:<\/u><\/p>\n

-Considerar HSC-NC en toda paciente con fenotipo SOP: hirsutismo, acn\u00e9 e irregularidades menstruales. Dado que las dos entidades tienen presentaci\u00f3n cl\u00ednica similar.<\/p>\n

-El screening de HSC-NC se realiza con 17OHP (defectos enzim\u00e1ticos aparte de 21OHD son muy raros), en fase folicular temprana.<\/p>\n

-Si el screening es positivo, con valores de 17OHP sobre 200ng\/dL (6 nmol\/L) se requiere realizar una prueba de estimulaci\u00f3n de ACTH para confirmar o excluir el diagn\u00f3stico.<\/p>\n

-Pacientes con HSCNC no tiene insuficiencia adrenal y no requieren reemplazo hormonal.<\/p>\n

-Se pueden utilizar glucocorticoides en pacientes con HSC-NC que presenten pubertad precoz, para suprimir el exceso de andr\u00f3genos adrenales, hasta que se haya logrado la talla objetivo final.<\/p>\n

-El tratamiento de las mujeres con HSC-NC que presentan hiperandrogenismo y no est\u00e1n planeando embarazo, es similar al SOP e incluye AOC +\/- terapia con antiandr\u00f3genos.<\/p>\n

-Pacientes con HSC-NC e infertilidad, deben iniciar glucocorticoides.<\/p>\n

Endocrinol Metab Clin North Am. 2021 Mar;50(1):151-165.
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